描述Ruxolitinib phosphate是一種有效的 JAK1/2 抑制劑， IC50 分別為3.3 nM/2.8 nM，比JAK3選擇性高130倍。

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研究領(lǐng)域 >> 癌癥

靶點

JAK2:2.8 nM (IC50)

JAK1:3.3 nM (IC50)

Tyk2:19 nM (IC50)

JAK3:428 nM (IC50)

體外研究Ruxolitinib（INCB018424）有效且選擇性地抑制JAK2V617F介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)和增殖。 Ruxolitinib抑制HEL細(xì)胞的生長，EC50為186 nM。 Ruxolitinib顯著增加Ba / F3-EpoR-JAK2V617F細(xì)胞系統(tǒng)的凋亡，并抑制原發(fā)性MPN患者樣本中的造血祖細(xì)胞增殖[1]。

體內(nèi)研究Ruxolitinib（180 mg / kg，po）可降低接種JAK2V617F表達(dá)細(xì)胞的小鼠的腫瘤負(fù)荷，而不會引起貧血或淋巴細(xì)胞減少[1]。

細(xì)胞實驗將細(xì)胞以2000 /孔接種白底96孔板，用來自DMSO原液的化合物（0.2％最終DMSO濃度）處理，并在37℃下用5％CO 2溫育48小時。通過使用Cell-Titer Glo熒光素酶試劑或活細(xì)胞計數(shù)的細(xì)胞ATP測定來測量活力。將值轉(zhuǎn)化為相對于載體對照的抑制百分比，并使用PRISM GraphPad根據(jù)數(shù)據(jù)的非線性回歸分析擬合IC 50曲線。

動物實驗給小鼠喂食標(biāo)準(zhǔn)嚙齒動物食物并隨意提供水。將Ba / F3-JAK2V617F細(xì)胞（每只小鼠105只）靜脈內(nèi)接種到6至8周齡雌性BALB / c小鼠中。每天監(jiān)測存活率，并且死亡的垂死的老鼠被人道地殺死并且被認(rèn)為已經(jīng)死亡。用載體（5％二甲基乙酰胺，0.5％甲基纖維素）或Ruxolitinib（INCB018424）處理在細(xì)胞接種后24小時內(nèi)開始，每天兩次通過口服強(qiáng)飼法。使用分析的Bayer Advia120測量血液學(xué)參數(shù)，并使用Dunnett測試確定統(tǒng)計學(xué)顯著性。

參考文獻(xiàn)

[1]. Quintas-Cardama A, et al. Preclinical characterization of the selective JAK1/2 inhibitor INCB018424: therapeutic implications for the treatment of myeloproliferative neoplasms. Blood, 2010, 115(15), 3109-3117.

[2]. Fleischman AG, et al. The CSF3R T618I mutation causes a lethal neutrophilic neoplasia in mice that is responsive to therapeutic JAK inhibition. Blood. 2013 Nov 21;122(22):3628-31.

[3]. de Bock CE, et al. HOXA9 Cooperates with Activated JAK/STAT Signaling to Drive Leukemia Development. Cancer Discov. 2018 May;8(5):616-631.